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2023-02-13 10:34

研究人员揭示了杀死癌细胞的治疗策略

华盛顿,2月12日(ANI):基因突变是癌症的原因。肿瘤抑制基因和癌基因是这些改变的基因在癌症中的两个主要群体。致癌基因的突变可以驱动细胞增殖,将油门一直踩到底部,而肿瘤抑制基因的突变可以导致肿瘤不受抑制地生长——在这种情况下没有刹车。

研究肿瘤抑制基因突变的研究人员将重点放在p53上,这是人类癌症中最常突变的肿瘤抑制基因。在过去的20年里,很多人致力于设计特异性激活p53的生物靶向疗法。

然而,虽然研究表明这些疗法在诱导p53活性方面是有效的,但它们通常不能杀死癌细胞。正如观察到的其他生物靶向疗法一样,p53的激活已被证明能在一段时间内阻止肿瘤生长,但细胞最终会发生突变并对治疗产生耐药性。

科罗拉多大学癌症中心的科学家们的新研究阐明了防止p53激活引发有效癌细胞死亡的工作机制。他们表明,抑制两种不同的p53抑制因子可以通过激活互补基因网络(称为综合应激反应)引起癌细胞死亡。

“当你同时阻断p53的主要阻遏物MDM2和次要阻遏物PPM1D时,p53在诱导癌细胞死亡方面表现得更好,这种增强的杀伤活性需要综合应激反应,”CU医学院药理学教授、琳达·Crnic唐氏综合症研究所所长、该研究的高级作者Joaquin Espinosa博士说,他补充道,“这是使基于p53的生物靶向治疗更有效的重要一步。”

诱导癌细胞死亡

这一进展是哥伦比亚大学医学院药理学助理研究教授Zdenek Andrysik博士和埃斯皮诺萨实验室其他成员近二十年研究的一个重要里程碑。他们和其他的研究致力于了解MDM2和PPM1D的作用,这两种蛋白质在肿瘤细胞内抑制p53,以及抑制它们导致癌细胞死亡的机制。

埃斯皮诺萨说:“已经确定MDM2是主要的抑制因子,PPM1D是次要的,”他补充说,“很长一段时间以来,人们都希望只抑制主要的抑制因子就足够了。在开发阻断MDM2的小分子上投入了大量精力,花费了数百万美元,但这些药物在临床试验中表现不佳。”

研究人员随后转向轻微的抑制因子,包括PPM1D。“我们对PPM1D和p53的其他轻微抑制因子知之甚少,”Andrysik说,“但很快就清楚了,如果同时抑制MDM2和PPM1D, p53可以有效地诱导癌细胞死亡。”然而,推动这种协同作用的潜在机制尚不清楚。”

了解机制

Espinosa和Andrysik已经能够证明抑制MDM2和PPM1D激活综合应激反应,这是一种刺激ATF4蛋白质的信号通路。他们进一步证明,ATF4与p53合作,共同导致癌细胞死亡。

Andrysik说,抑制MDM2和PPM1D,从而允许p53与ATF4合作杀死癌细胞,在实验室中对多种癌症类型显示出了希望。这一机制洞察很快揭示了诱导癌细胞死亡的其他药理学策略。

例如,Andrysik和Espinosa改变了药物奈非那韦的用途,奈非那韦最初被批准用于治疗艾滋病毒。埃斯皮诺萨说:“现在我们知道奈非那韦激活了综合应激反应,因此成为与MDM2抑制剂的一个很好的组合。”

Andrysik和Espinosa正在继续他们的研究,以更多地了解当MDM2和PPM1D被抑制而p53被激活时发生的协同反应机制。Andrysik说:“我们的数据表明,癌细胞特别容易受到p53和综合应激反应的双重激活,这可能为临床提供了一个治疗窗口,使正常细胞免受p53的杀伤作用。”

Espinosa补充说:“癌症研究的圣杯一直是恢复p53活性以诱导肿瘤消退。在过去的二三十年里,很多研究都致力于寻找更优雅的方案来解决广泛作用的化疗或放疗。随着我们对癌症中突变的基因和蛋白质了解得更多,我们更能看到什么时候刹车失灵并将其恢复,或者当油门踏板一直踩到地板时,用特定的靶向抑制剂将其抬起。”(ANI)